P53: a guardiã do genoma

A proteína 53 ou P53 é a guardiã do genoma, garantindo a integridade do ADN. Mas o que é que acontece quando esta proteína ”não funciona” corretamente?

O cancro surge como resultado de um complexo conjunto de alterações genéticas, capazes de alterar as vias de sinalização responsáveis pelo controlo da proliferação celular. Tal regulação é obtida através da ação de uma enorme variedade de genes, vulgarmente denominados por genes supressores tumorais, cuja função é assegurar que a proliferação celular ocorre de forma controlada.

Um dos genes mais comumente alterados em vários tipos de cancro é o gene TP53. Esta alteração induz, consequentemente, a alteração da expressão da proteína codificada pelo referido gene TP53: a P53.

Quais são as funções da P53?

A P53 possui inúmeras e importantes funções a nível celular, garantindo a manutenção do genoma. No que diz respeito ao controlo do ciclo celular, a P53 tem como função verificar se existem erros de replicação do ADN. Quando tais erros são detetados, a P53 é responsável por reparar o ADN ou, no caso de tais danos serem irreparáveis, impedir que a célula se divida e dê origem a novas células, maioritariamente através da indução da morte celular, garantindo assim a integridade do genoma humano.

E quando a P53 “não funciona” corretamente?

Mutações ou inativações do gene TP53 são frequentes em vários tipos de cancro, incluindo no cancro da bexiga, mama, pulmão, fígado ou cólon. Na verdade, pensa-se que o gene TP53 esteja comprometido em cerca de 60% dos tumores malignos humanos. Tais alterações conduzem ao comprometimento da expressão da P53, alterando assim a normal função desta proteína e contribuindo para o processo de carcinogénese, uma vez que a normal divisão celular fica comprometida, bem como tantos outros processos celulares. Assim, na presença de erros de replicação do ADN, o ciclo celular não cessa, não ocorre a reparação do ADN e surgem células geneticamente instáveis com ADN mutado que adquirirão um importante papel no processo de carcinogénese.

Sabe-se que as alterações no gene TP53 condicionam a progressão e grau tumoral, sobrevivência e resposta à terapia de uma variedade de tumores. De facto, de forma geral, os tumores com baixa expressão ou expressão mutada da P53 são geralmente resistentes à terapia, em parte devido à necessidade da ação conjunta da P53 com os fármacos utilizados em quimioterapia para indução da morte celular. Desta forma, e para garantir um tratamento preferencialmente personalizado e com a garantia da maior eficácia possível, a caracterização tumoral é efetuada antes da prescrição terapêutica.

A P53 como alvo da terapia génica

A maior compreensão dos mecanismos de ação da P53 certamente conduzirá a progressos no que ao desenvolvimento de novos fármacos diz respeito, orientando assim a descoberta de novos alvos moleculares para ação de novas e revolucionárias terapias dirigidas. Vale a pena referir também que a terapia génica representa uma promissora esperança para o tratamento do cancro, uma vez que na sua base está a “substituição” de genes modificados ou inativos. Uma vez que a inativação da P53 parece desempenhar um papel crucial em muitas neoplasias, atribuindo-lhes um mau prognóstico, a restauração da função da P53 pode reverter tal facto.

Referências: Amundson, S. A., Myers, T. G., & Fornace, a J. (1998). Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress. Oncogene, 17(25), 3287–99.; Ashcroft, M., & Kubbutat, M. H. G. (1999). Regulation of p53 Function and Stability by Phosphorylation. Molecular and Cellular Biology, 19(3), 1751–1758.; Brito, A. F., Abrantes, A. M., Pinto-Costa, C., Gomes, A. R., Mamede, A. C., Casalta-Lopes, J., Gonçalves, A.C., Sarmento-Ribeiro, A.B., Tralhão, J.G., & Botelho, M. F. (2012). Hepatocellular carcinoma and chemotherapy: the role of p53. Chemotherapy, 58(5), 381–6.; Brown JM, Wouters BG (1999) Apoptosis, p53, and tumor cell sensitivity to anticancer agents.Cancer Res 59: 1391–1399.
Breve nota bibliográfica sobre o 2.º autor: Ana Filipa Brito é Mestre em Engenharia Biomédica e Doutorada em Ciências Biomédicas pela Universidade de Coimbra. Atualmente é investigadora no Centro de Investigação em Meio Ambiente, Genética e Oncobiologia (CIMAGO) da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra e é responsável pelos assuntos regulamentares na empresa Reg4life.

Ana Catarina Mamede, natural de Peniche, é Doutorada em Biomedicina pela Universidade da Beira Interior. É membro da equipa de investigação da Unidade de Biofísica e do Centro de Investigação em Meio Ambiente, Genética e Oncobiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra. Autora de vários artigos científicos, livros e apresentações. Os seus atuais interesses de investigação são no domínio da comunicação de ciência, particularmente na área da saúde. Fundadora e CEO da Research Trial (www.research-trial.com), uma agência de Comunicação de Ciência. Usa o novo acordo ortográfico. Ana Catarina Mamede, from Peniche, completed the PhD in Biomedicine at the University of Beira Interior. She is member of the research team of the Biophysics Unit and the Center of Investigation in Environment, Genetics and Oncobiology of the Faculty of Medicine of the University of Coimbra. Author of several scientific articles, books and presentations. Her current research interests are in the field of science communication, particularly in health. Founder and CEO of Research Trial (www.research-trial.com), a Science Communication agency.