P53: a guardiã do genoma

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A proteína 53 ou P53 é a guardiã do genoma, garantindo a integridade do ADN. Mas o que é que acontece quando esta proteína ”não funciona” corretamente?

O cancro surge como resultado de um complexo conjunto de alterações genéticas, capazes de alterar as vias de sinalização responsáveis pelo controlo da proliferação celular. Tal regulação é obtida através da ação de uma enorme variedade de genes, vulgarmente denominados por genes supressores tumorais, cuja função é assegurar que a proliferação celular ocorre de forma controlada.

Um dos genes mais comumente alterados em vários tipos de cancro é o gene TP53. Esta alteração induz, consequentemente, a alteração da expressão da proteína codificada pelo referido gene TP53: a P53.

Quais são as funções da P53?

A P53 possui inúmeras e importantes funções a nível celular, garantindo a manutenção do genoma. No que diz respeito ao controlo do ciclo celular, a P53 tem como função verificar se existem erros de replicação do ADN. Quando tais erros são detetados, a P53 é responsável por reparar o ADN ou, no caso de tais danos serem irreparáveis, impedir que a célula se divida e dê origem a novas células, maioritariamente através da indução da morte celular, garantindo assim a integridade do genoma humano.

E quando a P53 “não funciona” corretamente?

Mutações ou inativações do gene TP53 são frequentes em vários tipos de cancro, incluindo no cancro da bexiga, mama, pulmão, fígado ou cólon. Na verdade, pensa-se que o gene TP53 esteja comprometido em cerca de 60% dos tumores malignos humanos. Tais alterações conduzem ao comprometimento da expressão da P53, alterando assim a normal função desta proteína e contribuindo para o processo de carcinogénese, uma vez que a normal divisão celular fica comprometida, bem como tantos outros processos celulares. Assim, na presença de erros de replicação do ADN, o ciclo celular não cessa, não ocorre a reparação do ADN e surgem células geneticamente instáveis com ADN mutado que adquirirão um importante papel no processo de carcinogénese.

Sabe-se que as alterações no gene TP53 condicionam a progressão e grau tumoral, sobrevivência e resposta à terapia de uma variedade de tumores. De facto, de forma geral, os tumores com baixa expressão ou expressão mutada da P53 são geralmente resistentes à terapia, em parte devido à necessidade da ação conjunta da P53 com os fármacos utilizados em quimioterapia para indução da morte celular. Desta forma, e para garantir um tratamento preferencialmente personalizado e com a garantia da maior eficácia possível, a caracterização tumoral é efetuada antes da prescrição terapêutica.

A P53 como alvo da terapia génica

A maior compreensão dos mecanismos de ação da P53 certamente conduzirá a progressos no que ao desenvolvimento de novos fármacos diz respeito, orientando assim a descoberta de novos alvos moleculares para ação de novas e revolucionárias terapias dirigidas. Vale a pena referir também que a terapia génica representa uma promissora esperança para o tratamento do cancro, uma vez que na sua base está a “substituição” de genes modificados ou inativos. Uma vez que a inativação da P53 parece desempenhar um papel crucial em muitas neoplasias, atribuindo-lhes um mau prognóstico, a restauração da função da P53 pode reverter tal facto.

Referências: Amundson, S. A., Myers, T. G., & Fornace, a J. (1998). Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress. Oncogene, 17(25), 3287–99.; Ashcroft, M., & Kubbutat, M. H. G. (1999). Regulation of p53 Function and Stability by Phosphorylation. Molecular and Cellular Biology, 19(3), 1751–1758.; Brito, A. F., Abrantes, A. M., Pinto-Costa, C., Gomes, A. R., Mamede, A. C., Casalta-Lopes, J., Gonçalves, A.C., Sarmento-Ribeiro, A.B., Tralhão, J.G., & Botelho, M. F. (2012). Hepatocellular carcinoma and chemotherapy: the role of p53. Chemotherapy, 58(5), 381–6.; Brown JM, Wouters BG (1999) Apoptosis, p53, and tumor cell sensitivity to anticancer agents.Cancer Res 59: 1391–1399.
Breve nota bibliográfica sobre o 2.º autor: Ana Filipa Brito é Mestre em Engenharia Biomédica e Doutorada em Ciências Biomédicas pela Universidade de Coimbra. Atualmente é investigadora no Centro de Investigação em Meio Ambiente, Genética e Oncobiologia (CIMAGO) da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra e é responsável pelos assuntos regulamentares na empresa Reg4life.
Ana Catarina Mamede

Sobre Ana Catarina Mamede

Ana Catarina Mamede é licenciada e mestre em Ciências Biomédicas pela Universidade da Beira Interior. Doutorada em Biomedicina. Os seus projetos de investigação estão relacionados com a descoberta de novas opções terapêuticas para o cancro do fígado.